Nuevos conceptos sobre hormonodependencia en el cancer de mama / New cocepts on hormone dependence in breast cancer

La presencia o ausencia de receptores a estrógenos y a progesterona en las neoplasias mamarias es el criterio más generalizado para definir su grado de hormono-dependencia. Actualmente, nuevos conocimientos sobre la funcionalidad de estos receptores, imponen revisar este criterio. Receptores estrogénicos con deleciones o mutaciones en el dominio de unión a ligandos, pueden ser calificados como negativos por ensayos bioquímicos o inmunocitoquímicos y sin embargo, pueden conservar su actividad regulatoria sobre la transcripción genómica. Receptores calificados como positivos, pueden presentar alteraciones en otros dominios y no ejercer su función reguladora normal, con lo cual, el crecimiento celular aparece como autónomo. La organización modular de la molécula del receptor posibilita la relativa independencia funcional de sus dominios. La pruebas funcionales para receptores permiten conocer su respuesta en diferentes situaciones experimentales y clínicas. Un ensayo de desplazamiento con tamoxifen, mide la afinidad relativa del tamoxifen y del estradiol por el receptor estrogénico, con implicancia directa para el uso de este antiestrógeno en oncología mamaria. Las interacciones proteína-proteína entre receptores esteroideos y otros factores transcripcionales (cross-talk) influyen significativamente sobre el mensaje transcripcional. Cambios conformacionales o mutaciones en algunas de estas moléculas pueden modificar estas interacciones, que se traducen en efectos no esperados sobre la proliferación celular. Derivados antiprogestínicos pueden comportarse como agonistas de progesterona, cuando se asocian con análogos de AMPc y en otros casos, análogos de AMPc presentan efectos opuestos sobre el crecimiento celular, según sea el tipo de hormonodependencia de los tumores. Diversas proteínas asociadas a los receptores esteroideos modulan su actividad transcripcional y pueden ser uno de los blancos farmacológicos para influenciar dicha regulación. Estas complejidades ayudan a explicar los fenómenos de resistencia a tratamientos antihormonales que se observan en la evolución de las neoplasias mamarias y que superan el simple criterio de presencia o ausencia de receptores esteroideos, para definir su grado de hormono-dependencia.

Estrogenic effects on growth and vitamin D3 receptor levels in human breast cancer cells

Estrogen is essential for growth and development of 30 per cent of malignant breast tumors and concentration of estrogen receptor (ER) is an indicator of hormone dependence. The effects of estradiol-l7beta (E2) on growth promotion and vitamin D (VDR) and progesterone (PR) receptor modulation were evaluated in hormone-dependent (MCF-7, T47D) and -independent (MDA-MB-231) breast carcinoma cells lines. 10(-7)M E2 stimulated the proliferation of MCF-7 and T47D cells the extent of which was correlated to ER content, being sensitive to growth inhibition of 10(-6) M tamoxifen. No effect on growth and PR levels was observed in E2 treated MDA-MB-231 cells. A statistically significant 10(-7)M E(2-)mediated induction of VDR was verified in T47D cells which was abolished by 10(-6)M tamoxifen, revealing an ER-mediated mechanism. 10(-6)M tamoxifen treatment alone upregulated VDR levels in T47D cells, suggesting that this drug may utilize a distinct pathway (ER-independent) for stimulation of VDR content, by a mechanism, now in progress, to be elucidated. These results, taken together, suggest the importance of VDR level assessment as new a prognostic indicator in breast carcinoma.